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これからはじめる細胞内代謝

 

細胞内の代謝システムである、解糖系やTCA回路、電子伝達系の解析は、細胞状態を理解する上で重要であり、グルコースや乳酸、NAD(P)/NAD(P)H、グルタミン、グルタミン酸などのエネルギーおよび代謝産物を指標に評価されています。

 

 

 

 

代謝と疾患の関連性を示した報告例

ガンや糖尿病などの疾病モデルやミトコンドリア機能を評価する際、細胞内の代謝状態がよく確認されています。 下記表では、乳酸とNAD+/NADHを指標に評価されている事例を紹介します。

代謝への影響因子 乳酸量 NAD+/NADH比 サンプル
解糖系阻害による変化(上記データ) HeLa 細胞(解糖系阻害剤処理)
ミトコンドリア機能低下 n/a 哺乳動物細胞(mtDNA 突然変異モデル)1)
n/a ヒトグリア芽腫細胞(NaN3処理)2)
n/a 個体老化マウスの脳3)
(↓ NAD+ 量) がん細胞4,5)
高インスリン血症 n/a 早期ヒト糖尿病患者の血漿6)

NAMPT*(NAD+ 合成酵素)量

低下による変化

n/a (↓ NAD+ 量)

高脂肪食誘発二型糖尿病マウス7)

(肝臓、白色脂肪組織)

個体老化マウス7)

(肝臓、白色脂肪組織、骨格筋)

 

老化関連疾患と乳酸、NAD+の関係

近年、NAD+と老化との関係性が注目を集めています。マウスの個体老化モデルでは肝臓等でNAD+量の減少が認められ7)、NAD+合成酵素の阻害は老化様の細胞機能低下を惹起することが報告されています8)。また、NAD+量の減少はミトコンドリア機能低下を招き11)、一方でミトコンドリア機能の低下はNAD+量の減少、ひいては老化様の細胞機能低下を招くことが示唆されています1) 。
ミトコンドリア機能低下により増加した乳酸は老化関連疾患であるがんや糖尿病の病態進展とも密接に関わっており5), 6)、老化との関係を紐解くのに、NAD+および乳酸の変化を解析することが重要視され始めています。

 


 

代謝マップ:DNA損傷により老化した細胞

 

老化細胞ではミトコンドリア機能低下に伴い、嫌気的解糖系によるATP産生を主とするため、乳酸産生量が増加しています9)
老化によるミトコンドリア機能低下の要因の一つとして、DNA損傷が挙げられます。DNAへのダメージが蓄積するとDNA修復機構が活性化し、NAD+消費量が増加します。
NAD+量の減少はミトコンドリア機能維持に重要な因子であるSIRT1活性を下げ、ミトコンドリア機能低下(電子伝達系阻害→ATP産生・NAD+量の低下)を招きます10, 11)

 

糖尿病疾患:高血糖状態によるポリオール代謝の亢進

高血糖状態では、細胞内グルコース濃度が上昇しポリオール経路の代謝が亢進します。これによりNADPHが過剰に消費され、還元型グルタチオン(GSH)が減少します。
この結果、酸化ストレスが増加し細胞損傷が促進します 12)

 

 

がんとグルタミン代謝の関連性

がん細胞では、グルタミンを基質に、α-ケトグルタル酸を供給する経路である「グルタミノリシス」が亢進しており、グルタミノリシスは活性酸素種の消去や、酸化型グルタチオンの還元といったことに大きく寄与しているということが報告されています。がんとグルタミン代謝の関連性について報告例を紹介します。

 

・がん遺伝子であるKRASは、グルコースおよびグルタミン代謝に関与している13)

・膵臓がん細胞の低酸素状態におけるグルコースおよびグルタミン代謝の活性化は、膵臓腺がんの進行に寄与している14)

・グルタミン代謝は、膜輸送を仲介し乳がん細胞の侵襲性を促進させる15)

 

 

 

参考論文

1)

A. Bratic and N. Larsson, “The role of mitochondria in aging”, J Clin Invest. 2013, 123(3), 951.

2)

M. E. Beckner, G. T. Gobbel, R. Abounader, F. Burovic, N. R Agostino, J. Laterra and I. F. Pollack, “Glycolytic glioma cells with active glycogen synthase are sensitive to PTEN and inhibitors of PI3K and gluconeogenesis”, Laboratory Investigation200585(12), 1457.

3)

J. M. Ross, J. Oberg, S. Brene, G. Coppotelli, M. Terzioglu, K. Pernold, M. Goiny, R. Sitnikov, J. Kehr, A. Trifunovic, N. Larsson, B. J. Hoffer, and L. Olson, “High brain lactate is a hallmark of aging and caused by a shift in the lactate dehydrogenase A/B ratio”, PNAS2010107(46), 20087.

4)

A. Garrido and N. Djouder, “NAD+ Deficits in Age-Related Diseases and Cancer”, Trends Cancer20173(8), 593.

5)

I. San-Millancorresponding and G. A. Brooks, “Reexamining cancer metabolism: lactate production for carcinogenesis could be the purpose and explanation of the Warburg Effect”, Carcinogenesis201738(2), 119.

6)

Y. Wu, Y. Dong, M. Atefi, Y. Liu, Y. Elshimali, and J. V. Vadgama, “Lactate, a Neglected Factor for Diabetes and Cancer Interaction”, Mediators Inflamm.2016. DOI: 10.1155/2016/6456018

7)

J. Yoshino, K. F. Mills, M. J. Yoon and S. Imai, “Nicotinamide mononucleotide, a key NAD+ intermediate, treats the pathophysiology of diet- and age-induced diabetes in mice”, Cell Metab.201114(4), 528.

8)

L. R. Stein and S. Imai, “Specific ablation of Nampt in adult neural stem cells recapitulates their functional defects during aging”, EMBO J.201433(12), 1321.

9)

Z. Feng, R. W. Hanson, N. A. Berger and A. Trubitsyn, “Reprogramming of energy metabolism as a driver of aging”, Oncotarget., 20167(13), 15410.

10)

S. Imai and L. Guarente, “NAD+ and sirtuins in aging and disease”, Trends in Cell Biology201424(8), 464.

11)

J. Wu, Z. Jin, H. Zheng and L. Yan, “Sources and implications of NADH/NAD+ redox imbalance in diabetes and its complications”, Diabetes Metab. Syndr. Obes.2016, 9, 145.

12)

M. Brownlee, “The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism”, DIABETES200554, 1615.

13)

D. Gaglio, et al  “Oncogenic K-Ras decouples glucose and glutamine metabolism to support cancer cell growth”, Mol. Syst. Biol., 2011, 7, 523.

14)

F. Guillaumond, et al, “Strengthened glycolysis under hypoxia supports tumor symbiosis and hexosamine biosynthesis in pancreatic adenocarcinoma”, PNAS2013, 110, 3919.

15)

E. Dornier, et al, “Glutaminolysis drives membrane trafficking to promote invasiveness of breast cancer cells”, Commun  Nat Commun2017, 8, 2255.

 

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